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Formacion de trombo plaquetario



agosto 4, 2022

Trombosis plaquetaria

Dirigir la correspondencia a: Bruce Furie, Division of Hemostasis and Thrombosis, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Avenue, Boston, Massachusetts 02215, USA. Teléfono: (617) 754-1200; Fax: (617) 754-1234; Correo electrónico:

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¿Cuál es la función de las plaquetas?

ResumenLa agregación plaquetaria en los sitios de lesión vascular es esencial para la hemostasia y la trombosis arterial. Durante mucho tiempo se ha asumido que la agregación plaquetaria y el crecimiento del trombo se inician mediante agonistas solubles generados en los lugares de la lesión vascular. Mediante el uso de técnicas de imagen intravital de alta resolución y análisis hidrodinámicos, demostramos que la agregación plaquetaria es impulsada principalmente por cambios en los parámetros del flujo sanguíneo (reología), teniendo los agonistas solubles un papel secundario, estabilizando los agregados formados. Descubrimos que, en respuesta a una lesión vascular, los trombos se desarrollan inicialmente mediante la estabilización progresiva de los agregados plaquetarios discoides. El análisis de la dinámica del flujo sanguíneo reveló que las plaquetas discoides se adhieren preferentemente en zonas de bajo cizallamiento en la cara inferior de los trombos en formación, y que la estabilización de los agregados depende de la reestructuración dinámica de los enlaces de membrana. Estos hallazgos proporcionan una visión de los efectos protrombóticos de los parámetros de flujo sanguíneo alterados y sugieren una reinterpretación fundamental de los mecanismos que impulsan la agregación de plaquetas y el crecimiento del trombo.

Trombo rojo

Por lo tanto, hemos simulado previamente los procesos a microescala de la formación de trombos en arteriolas y vénulas tortuosas basándonos en la activación inducida por el cizallamiento de las plaquetas individuales (Chesnutt y Han, 2011, 2013). Sin embargo, estos estudios no incluyeron los glóbulos rojos en las simulaciones.

En consecuencia, el objetivo de este trabajo fue determinar los efectos físicos de los glóbulos rojos, el VPM y la tortuosidad de los vasos sobre la activación plaquetaria inducida por el cizallamiento y la formación de trombos en arteriolas tortuosas. Estos resultados ayudarían a desarrollar nuevas estrategias de tratamiento y pruebas de diagnóstico para el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Se han simulado numéricamente los procesos de transporte, colisión, activación, adhesión y agregación de cientos de glóbulos rojos y plaquetas de diferentes MPV en arteriolas tortuosas. En primer lugar se describen las condiciones de simulación computacional, seguidas de una breve descripción del modelo de elementos discretos empleado y del modelo de activación plaquetaria inducido por cizallamiento.

Los segmentos de arteriolas tortuosas, cada uno con un diámetro D = 25 μm, se modelaron como canales bidimensionales (2D) con formas de curvas coseno con dos períodos. Las paredes cercanas a las curvas (lugares con mayor curvatura) se designaron como paredes internas o externas (Figura 1). Se definió un índice de tortuosidad T como la relación entre la amplitud A y la longitud de onda λ de la curva coseno (es decir, T = A/λ). Para determinar el efecto de la tortuosidad, se examinaron una arteriola de baja tortuosidad con T = 0,09 y una arteriola de alta tortuosidad con T = 0,21. Cada arteriola tenía la misma longitud de arco. La suposición de un flujo 2D se utilizó para la eficiencia computacional y se esperaba que diera resultados cualitativamente similares y efectos relativos similares debido a los glóbulos rojos, la tortuosidad y el VPM en comparación con el flujo tridimensional (3D). El diámetro de las arteriolas, los índices de tortuosidad y las formas elegidas fueron similares a los observados en las arteriolas tortuosas de los seres humanos (por ejemplo, Brown et al., 2002; Sasongko et al., 2012).

Papel de las plaquetas en la trombosis

En la mayoría de los modelos de trombosis experimental, se dañan los vasos sanguíneos sanos. Esto da lugar a la formación de un trombo plaquetario que se estabiliza mediante la señalización del ADP a través de los receptores P2Y12. Sin embargo, estos modelos no predicen la participación de P2Y12 en la situación clínicamente relevante de la trombosis tras la rotura de las placas ateroscleróticas. Hemos investigado el papel de P2Y12 en la formación de trombos en placas ateroscleróticas (que contienen colágeno) in vitro e in vivo, utilizando un nuevo modelo de ratón de aterotrombosis.

Las placas de las arterias carótidas de ratones Apoe-/- se rompieron de forma aguda mediante un tratamiento con ultrasonidos, y el proceso trombótico se monitorizó mediante microscopía de fluorescencia intravital. Se evaluó la formación de trombos in vitro en sangre de ratón y humana perfundida sobre colágeno o material de la placa en condiciones variables de velocidad de cizallamiento y coagulación. Se investigaron los efectos de dos bloqueadores reversibles de P2Y12, ticagrelor (AZD6140) y cangrelor (AR-C69931MX).

La rotura aguda de la placa mediante tratamiento con ultrasonidos provocó la rápida formación de trombos no oclusivos, que eran de menor tamaño e inestables en presencia de los bloqueadores P2Y12. In vitro, cuando se perfundió sangre de ratón o humana sobre material de placa aterosclerótica o de colágeno, el bloqueo o la deficiencia de P2Y12 redujo los trombos y aumentó los eventos de embolización. Estos efectos del P2Y12 estaban presentes a velocidades de cizallamiento >500 s-1, y persistían en presencia de coagulación. La estabilización del trombo dependiente de P2Y12 se acompañó de un aumento de la unión de fibrina(ogen).

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